最近正在看疫苗相关的项目，深入探讨Vero和二倍体的好坏，但读起来历史才能明白更多。在逛大有书馆的时候看到了这本书，接下来在微信读书上读完。很不错的科普之作品，按惯例读完做些摘录。
病毒的培养困难重重，导致病毒学的发展严重落后于细菌学，尤其是在疫苗应用方面。到了20世纪30年代，只有两种抗病毒疫苗可供使用：天花疫苗和狂犬疫苗。但是细菌疫苗的数量远多于此，有伤寒疫苗（1896年）、霍乱疫苗（1896年）、鼠疫疫苗（1897年）、白喉疫苗（1923年）、破伤风疫苗（1927年）、结核病疫苗（1927年）和百日咳疫苗（1926年）。
就灭活疫苗而言，比如流感疫苗，最重要的就是鸡胚的成活率，因为这直接决定着病毒的产量
这种养鸡场生产的是“无特定病原体”（Specified Pathogens Free，SPF）鸡蛋。能打上这一标签的鸡蛋，必须来自封闭、受保护的饲养区，饲养人员应具备专业资格。在SPF饲养区里，规章与特约饲养区完全相反。SPF蛋鸡不得接种任何疫苗，但须定期接受检查，确保不携带任何病菌
梅里厄研究所1979年获得的非洲绿猴肾细胞正是来自于此。我们可以算出，1500升容量试验罐的培养面积与10万个玻璃容器相当，产能可以被提升200倍——疫苗产业应运而生了。细胞的致癌性与其基因（DNA）有关，所有促使摧毁或改变其基因的方法都能降低风险，比如过滤掉这类细胞和DNA大分子、福尔马林处理以转变DNA、提纯。研究所的工作人员证实非洲绿猴肾细胞最终残留在灭活疫苗里的DNA成分十分微弱，含量低于100pg注1。他们最终用这一点说服了国家卫生部门。
病毒的培养过去几乎让疫苗变得不可能，而今大规模的细胞培养、可选技术路线看似不少，但其实也就那么几种。一直以来DNA的过滤始终是个问题，mRNA其实还有很大的不确定性，从历史来看，还尚未完成检验。
萨宾疫苗已经因在美国以外地区的接种而得到认可，比如苏联的数百万儿童都接种过，疫苗的效力已然有目共睹。这时萨宾已准备将他的疫苗引进美国。如果这样的话，希勒曼的Purivax灭活疫苗就有可能会被完全盖过风头，而空泡病毒的发现则给了他阻击萨宾疫苗的机会。
希勒曼要求斯威特测试萨宾的疫苗株，结果显示这些疫苗的SV40病毒检测呈阳性，而默克生产的灭活疫苗株（索尔克疫苗）则显示阴性，这是因为福尔马林起效了。结果出来几个星期了，这一发现都被秘而不宣，直到1960年6月在华盛顿召开脊髓灰质炎减毒活疫苗第二次世界大会时才被公之于众
灭活脊灰疫苗（索尔克疫苗）可能包含少量的传染性SV40病毒。而且灭活疫苗采用注射式接种，就像致癌病毒的传播试验一样，
二倍体和猴肾细胞之争，SV40终结了猴肾细胞，二倍体蓬勃发展，但真正壮大的是后来的Vero非洲绿猴肾细胞了。
鉴于狂犬病是一种感染后病程演变非常慢的疾病，因此他认为在病毒从被撕咬处转移至脑部期间，有机会通过注射刚刚研发出的疫苗阻止病。
就这样，治疗性疫苗诞生的同时，针对狂犬病的预防接种也出现了。今天，所有实验室中参与狂犬病毒操作的人都需要接种，并在接种后定期接受抗体检测。一旦发生事故不慎接触到狂犬病毒，还需要根据暴露的严重程度酌情打加强针。
比如1977年在一次感染后，我不得不注射了十二支乳鼠脑组织狂犬疫苗。
它既没有减毒，也没有完全灭活，而是一种凭经验制成的活病毒和死病毒的结合体。在后世，没有任何一种疫苗是用相同方法制备的
新生代们构思出了不同的疫苗，因取材动物和灭活方法不同而各异，有Fermi疫苗（取自绵羊脑组织/苯酚灭活）、Semple疫苗（兔脑组织/苯酚）或Fuenzalida疫苗（乳鼠脑组织/β-丙内酯）。治疗性狂犬疫苗接种规程也因疫苗而不同，但大都需要注射12—21剂次
血清和疫苗仍然会被联合起来使用，但抗狂犬病血清已经使用不同方式进行制备了，用在疫苗志愿者身上进行短期实验，同时辅以现代化的完全灭活的疫苗
狂犬病毒是在神经细胞内复制的，必须令其适应于WI-38细胞的培养（后者并非来源于神经细胞）
1968年，被称为“人二倍体细胞疫苗”（Human Diploid Cell Vaccine，HDCV）的狂犬疫苗在美国获得了许可。这支疫苗后来成为全世界的通用疫苗，除不含神经物质的优势外，它不仅可被用于治疗（5针，有加强针），也可用于预防（3针）。
其实20世纪60年代，狂犬病已经在法国消失了，它在欧洲西部也变得十分罕见，于是这些地区制药企业的相关疫苗产品市场随之萎缩。作为梅里厄研究所的老板，查尔斯·梅里厄在当时做出这种决定，十分具有先见之明。关于这个问题，他在《病毒激情》（Virus Passion）一书中这样写道：“可是这种疾病还存在于欧洲东部，而‘扩散’乃是疾病的天性。如果我们不加以控制（从当时我们的条件来看，要抑制疾病的传播是十分困难的），它会在很短的时间内重新跨越国境线，在法国死灰复燃。
几年之后，梅里厄研究所更进一步，借助一项新技术和Vero细胞（见第一章）的使用，其狂犬疫苗年产量达1000万—2000万支。 时至今日，里昂的梅里厄还是世界第一大狂犬疫苗生产商
瑞士人率先尝试给野生狐狸服用疫苗。他们先用鸡头作诱饵，每个鸡头里都放置了胶囊，里面含有减毒的狂犬病毒，也就是疫苗。刚开始由一个特别小组分发诱饵，之后改用直升机播撒诱饵。
德国是个例外，继续由猎人人工散布疫苗。但是猎人们很快就发现，狐狸自从不再受到狂犬病威胁后，会大量繁殖，那它们的猎物可就遭了殃——尤其是野鸡蛋和小山鹑。于是这些猎人不愿再散布诱饵，反而私自将它们毁掉了。这样我们就不难明白为什么相对于其他欧洲国家，德国消除狐狸狂犬病要晚得多。
法国的狐狸和家禽狂犬病发病量也迅速下降，从1989年的4212例降至1996年的10例。从1998年起，法国就未再统计到食肉动物狂犬病，并于2001年4月宣告了地面狂犬病的根除。开展大规模狐狸免疫接种的其他国家也获得了大同小异的成功。今天，欧洲西部的狐狸狂犬病已经得到了遏
今天的五针狂苗看起来麻烦，却是当年14-21针演进过来的，实际也算是治疗性疫苗了。狂苗在欧洲的传播居然已经不是猫狗，而是狐狸了。
生产流感疫苗使用的是受精鸡蛋（见第一章），一只鸡蛋可供制成一支疫苗。由于制作过程的手工性很强，理论上来说这种产业转移到劳动力成本低廉的国家更为合适，但其出产的疫苗却很难进入美国市场，
然而第一代疫苗经常会诱发一些副作用，于是它的改进版“裂解疫苗”（Split vaccine）就问世了。这次升级解决了哪些bug呢？科学家们在裂解疫苗的处理工序中加入了“裂解剂”，其实就是用“洗涤剂”把病毒洗干净，让里面的病毒蛋白质溶解，摧毁一部分具有感染性的病毒蛋白质——因为它们是导致副作用的祸首。
后来，季节性流感疫苗的配方一直在变化，最终演变成了今天的三种病毒成分：两种甲型流感病毒株（H3N2和H1N1）及一种乙型流感病毒株。每一种毒株都应含有至少15μg注3血凝素（Hemagglutintin，HA），这种蛋白质位于病毒的表面，可帮助病毒固定在细胞受体上并就此感染目标细胞，而且它还变化多端，能够逃过宿主的免疫机制。所以血凝素是疫苗配方的核心成分，就像它的“骨架”一样。
12月16日，这次疫苗接种行动被永远暂停了，后人称之为“历史性大溃败”。
鸡胚流感 vs 细胞流感。没想到今天的细胞流感疫苗还没算完全搞定，再按照落后的方式继续运作。
天花病毒只通过人际接触传播，因此并不存在动物宿主。少了动物的掺和，传染病的根除才具备了可能性。实际上，历史上人类曾多次尝试根除可在动物间传播的传染病，但都屡战屡败。这也告诉我们，根除一种能在野生动物中传播的病毒是不可能的，黄热病病毒的情况就是如此
最初流行病学家们认为：只要全球的天花疫苗接种覆盖率达80%以上，病毒自己就会玩儿完，自然“病”消“毒”散。
世界卫生组织2001年的数据可以告诉我们这场脊灰歼灭战多么任重道远：当年，参与消除脊灰行动的94个国家共有5.75亿5岁前儿童口服了脊灰疫苗，消耗疫苗逾20亿剂。1988年，全世界共报告了35万例脊灰病例，涉及128个国家；到了2000年，这一数字降至791，仅12个国家报告有病例出现。
口服脊灰疫苗衍生的致病性病毒，尤其是Ⅱ型，也不时出现在人们视野之中。于是英美国家又出现了一个新说法——口服脊灰疫苗悖论（the OPV Paradox）：要想根除野生脊灰病毒就得吃“糖丸”，但是“糖丸”入肚，就没法做到斩草除根。
人和病毒的关系会是长期共存，远远谈不上消灭。天花和脊髓灰质炎这种大众眼中接近于消灭的病毒，其实并不遥远，何况新冠。现在看起来SARS的突然消失，倒是个难以理解的事情，不那么正常了。
免疫反应公司和罗纳-普朗克·罗勒公司（Rhône-Poulenc Rorer）宣布已于1995年6月获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，将开展大规模研究，免疫反应公司的股票应声一飞冲天。
查古里研发的是一种完全不同于以往的新型疫苗：他从扎伊尔的样本中分离出白细胞，再用甲醛将其中的病毒灭活。这就是他得到的第一种治疗性疫苗，由自然感染过HIV病毒的细胞构成，其中病毒已被灭活。
研究员们再次大感意外：病毒的表面有375—600个源自人体细胞的蛋白质。因此，在培养出的病毒表面，源自人体细胞的蛋白质要远远多于病毒性蛋白质。
所以，当用人体细胞培养的灭活SIV病毒被注射给动物时，动物体内就会产生一种抗体，对于所有不同其类的蛋白质都会有免疫反应，不管是源自人体还是源自病毒。对抗人体细胞蛋白质的抗体会与病毒粒子表面蛋白形成对抗，因此就能够阻断病毒。
HIV的疫苗今天几乎已经听不到了，主要还是鸡尾酒疗法的有效性加上搞出来疫苗确实很难。
伯顿参议员在会上作了开场白，在发言中他向与会者出示了自己孙子克里斯蒂安的一张照片。他这样说道：“在接种了9次疫苗之后，他就患上了自闭症。”之后，其他自闭症患儿父母们也讲述了MMR疫苗给自己孩子带来的相同不良影响。所以当韦克菲尔德拿起话筒时，面对的已然是一群对其结论深信不疑的听众，他在行政当局面前的“首演”旗开得胜。
在伯顿的支持下，美国媒体对这一主题穷追不舍。记者镜头之下，是父母们举着同一标语的游行：“我的宝贝本来是健康宝宝，止于接种了MMR疫苗。”镜头前的韦克菲尔德也毫不含糊地站到了疫苗接种的对立面。消息传到了世界的各个角落，日本卫生部长决定暂停推介MMR疫苗在该国接种。
在这位胃肠病学家风头正劲时，风向突变。2004年2月18日，《星期日泰晤士报》（Sunday Times）的一位记者——布莱恩·蒂尔（Brain Deer），向《柳叶刀》杂志的编辑提供了有关韦克菲尔德研究的重要资料，由该杂志于2月22日刊出。
>> 慢性疲劳综合征的主要病征为：原本健康的人体突然出现长期深度疲劳感觉，且具体原因不明，同时可能伴有其他症状，比如关节痛或肌肉疼痛、记忆力衰退等
冷静看欧美疫苗今天的巨大争议，其实源于其科学发展早期做实验给当时人群留下的巨大痛苦。并非意识形态之争那么简单，还是保守和激进之间的选择，科学有时候能带来巨大的灾难，我们其实都还没有经历过，但在欧美，是有伤疤的。
目前，处于研发阶段的疫苗主要有HIV疫苗（全世界特别是发展中国家都翘首以盼）、登革热疫苗、各种虫媒病毒疫苗（如日本脑炎疫苗、基孔肯雅病毒疫苗、西尼罗河病毒疫苗）、出血热疫苗、柯萨奇病毒疫苗以及本书中未曾提及的细菌类疫苗和寄生虫疫苗等（如结核病疫苗和疟疾疫苗）。
未来的大品种。