《众病之王:癌症传》2018

非常好的科普读物,对我们从事这一领域的投资是个基础。按惯例做些摘抄。

对抗癌症的秘密:就是要找到方法,防止易感细胞发生突变,或着消除突变细胞,又不损害细胞的正常生长。

克莱尔意识到,乳腺癌要么本质上是一种小范围的局部疾病,用较小的乳房切除术就能治愈;要么本质上是一种系统性的疾病,最彻底的手术也无法治愈。

值得注意的是,这些有侵袭前病变的妇女平均年龄大约比侵袭性癌症患者年轻20岁,这进一步证实了致癌过程的长期性。

癌症还没研究那么透彻,但已经是最新的道理了。

对于一个科学团体来说,这一新规则恐怕非同寻常——“委员会不应该容纳四名以上专业人士和科学家,首席执行官应该是非科学人士。

如何和科学家合作的典范。既要以科学为本,又要具备执行力。

绒毛促性腺激素水平(hcg)将成为癌症的代表,成为癌症在血液中的指纹。李敏求无意中发现了一个深刻但基础的肿瘤学原理——癌症治疗必须在每一种可见迹象都消失后,仍然继续保持系统的治疗。hcg水平——绒毛癌分泌的激素,才是它真正的指纹、真正的标记

第一个肿瘤标志物的发现。

模型是帮你看清真理的谎言。他发现无论癌细胞总数是多少,在任何情况下,化疗总是杀死固定百分比的细胞。对于每一种药来说,这个百分比都是一个不变的数字

化疗药物的局限性,可以抑制,但无法根治。这也是PD1联用的好处。

肺部已经形成一层层处于各种演化状态的癌前病变,就像史前页岩一样。病变始于支气管道,随着烟雾渗入肺部,暴露在最高的焦油浓度下的最外层开始变厚变肿。在这些变厚的层内,奥尔巴赫发现了恶性变化的下一阶段:具有褶皱和变黑的细胞核的非典型细胞,构成不规则斑块。而且在较少部分患者中,这些非典型细胞开始显现癌症特有的细胞学改变:肿大、异常细胞核的疯狂分裂。在最后阶段,这些细胞簇突破了基底膜的薄膜,直接转变为浸润性癌。奥尔巴赫认为,癌是一种随时间慢慢展现的疾病。它的发展步伐并不快,它的诞生是相当懒散的。

为什么不要吸烟。

遗传信息的单向流动——从DNA到RNA,再到蛋白质——从细菌到黏液菌,再到果蝇,再到人类,在活的生物体中普遍存在。20世纪50年代中期,生物学家把它定义为分子生物学的“中心法则”(central dogma)

但逆转录是个例外。

癌症不是无序的染色体混乱,而是有规律的染色体混乱:在特定形式的癌症里,有特定而且相同的突变存在。

癌基因可以分成两类。“正面”基因,比如src,是正常细胞基因突变的激活体。但是在正常细胞中,只有当细胞接收到相应的生长信号时,这些基因才会促进细胞分裂。在突变类型中,这些基因被迫进入永久的极度活跃状态,引发了不受控制的细胞分裂。运用毕晓普的类比来说,激活的原癌基因就像车上被卡住的油门一样,被油门卡住的细胞在细胞分裂的小路上横冲直撞,有丝分裂无法停止,持续不断地分裂再分裂。

“负面”基因,比如Rb,可以抑制细胞分裂。在正常细胞中,这些抑癌基因或者说肿瘤抑制基因为细胞增殖提供“刹车”,当细胞接收到相应的信号时停止细胞分裂。在癌细胞中,这些刹车发生突变后已经失活了

两种异常状态,激活的原癌基因和失活的肿瘤抑制基因(“油门卡住”和“刹车失灵”),都代表了癌细胞中核心分子的缺陷。

本质还是基因问题。

纵观全图,乍看之下癌症基因组实在令人沮丧:突变杂乱地分布在染色体中。在乳腺癌和结肠癌的个体标本中有50~80个基因突变;胰腺癌有约50~60个;甚至往往发生于较早年龄段的脑癌,原本预计只会积累较少的基因突变也有约40~50个。

科学家推测,那些仅携带少量突变基因的简单肿瘤本质上更容易受到药物的影响,因此本质上也就更容易治愈。如果是这样,则高剂量化疗治愈白血病和其未能治愈其他大多数癌症之间的奇怪差异就有着深层的生物学原因。用来寻找抗癌“普世性治疗”的肿瘤从基因上就不具有普世性。

癌症基因组测序验证了百年来的临床观察,每一位病人的癌症都是独一无二的,因为每一个癌症的基因组都是独一无二的。生理异质性就是基因异质性。”正常的细胞都是相同的;恶性细胞各有各的毒性。

43岁妇女的乳腺癌样本中有127个突变,只有大约10个和其他肿瘤的实际增长与生存有关,而其余的可能是由于癌细胞中基因复制错误而产生的。这两种形式的突变虽然功能不同,却不容易区分

在一个癌细胞内究竟有多少条通路失调?福格尔斯坦发现,通常情况下在11到15个之间,平均为13个。癌症,确实是一种通路的疾病。”

每个癌症病人都是独一无二的,突变的基因都不同。针对单个突变的效率肯定不如针对通路,更是通路疾病。

如果将癌细胞不断模仿、腐蚀、和妨碍正常生理功能的能力发挥到逻辑的极限,就会引出一个不祥的问题:什么是“正常态”?卡拉说:“癌症,就是我的新正常态”。很可能,癌症对我们也是正常态,我们注定最终走向致命的结局。的确,随着在一些国家受癌症影响的人口比例无情地从1/4增长到1/3、再增长到1/2时,癌症无疑将成为无法避免的新正常态。于是问题就不再是我们在生命中是否会遇到这种永恒的疾病,而是我们何时会遇到它。

癌症将成为新常态。要准备接受这个事实。

 我们已经发现,癌症缝在我们的基因组上。致癌基因来自一些负责调节细胞生长的基础基因突变。当DNA被致癌物质所损坏的时候,突变就会在这些基因中累积;不仅如此,在细胞分裂时,基因复制产生的随机错误也可以引起基因突变。前者也许可以预防,但后者却是内源性的。癌症是我们生长中的一个缺陷,这个缺陷深深根植于我们自身。我们摆脱自身的癌症依赖于摆脱自身衰老、再生、愈合、繁殖的生理过程。

癌症是内生疾病。

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《孙正义传》2017

今年对孙正义应该是蛮难的,虽然并不是他第一次面临这样的危机。愿景基金的多个核心项目出了问题,留下了不少烂摊子。但我还是对他蛮有信心,相信这样的事情他有过经历和感受,今年并不比那些那经历的更困难时刻难更多。于是认真读起来这本自传,收获还是蛮大的。

人和人的本质差异,很多时候并不是细节,而是在非常宏大的方面。显而易见。

按惯例还是做些摘抄。

即将到来的物联网时代(IoT)是人类历史上最大规模的范式转移。物联网的战场需要大家的力量,我尊敬ARM,并不打算改变大家建立起来的商业模式。

这是孙正义收购ARM后的第一次员工讲话。IoT这件事我们也差不多2015年就开始讲,但真正重要的不是你什么时间开始说,而是你究竟有多么相信这个判断。以及为这个判断敢于进行多大的投入。

孙先生的商业模式都有一个思路,那就是要构建垄断体。孙正义非常喜欢“平台商”这个词,或许可以称之为“掌控游戏规则的公司”。用孙正义的话说就是“以某个时间点或市场份额为起点的收益递增的商业模式”,即销售额或利润要像二次函数那样指数增长。为了实现这一点,就需要成为仁木所说的垄断性的存在。

重要的是,要在“某个时间点”到来之前把未来的平台商据为己有。

平台、收益递增、垄断,据为己有。这才是商业上真正重要的东西。值得深入地反复领会。

我并没有做出改变世界的伟大发明,如果说跟一般人相比我有什么特长的话,那就是我非常热衷于判断范式转移的方向,以及时间点。

赚眼前两三年小钱的事,我不感兴趣。挖掘那些10年后,20年后才开花结果的事物,在他们还是种子的阶段将其分辨出来的能力,以及为之承担风险的胆量,这些方面我是比别人强的。

关注范式转移、关注长期的机会、分辨并重重的投入。这是非常值得学习的。

他们调查后发现,正好那一时期,信长开始使用“天下布武”的印章。看到这样的结果,孙正义满意地说,“看吧,这就是愿景的重要性。”

愿景是企业的基因,是有决定性的。这是我的感悟。

多样性。无论是马还是公司,只有引进不同的DNA,才能变强。

投资不是目的,只是用来实现群战略的手段,所以孙正义的投资有一种独特的哲学贯穿其中。他投资的目的不是控制对方的公司,也不选择小额出资。原则上成为对方的第一二股东,参股20%-40%,孙正义会“当成自己的公司去经营”。

孙正义直言不讳地说,那种集团公司使用同样的标志、冠着母公司大名的财阀式组织体系式工业革命、产业革命时代的遗产。

能够发现很有前途的初创公司,很大程度上还是归功于孙正义的人脉,但在实际决定是否投资时,他有一个标准。这就是无人知晓的秘藏公示。这个公式不仅包括出资时的判断材料,还包括退出标准。也就是说,孙正义的群战略不仅是把对方收入集团旗下,而是从一开始就考虑到了对方有一天会离开集团的情况。

多样性、群战略,不搞集团化。一定程度上就是生态链的另一种说法。

孙正义的底层思维,有着量可以转化为质的思想。先穷举所有的候选方案,然后再进行筛选。千锤百炼,鲑鱼的孵化理论,都是同样的道理。

“绞尽脑汁的思考”是孙正义最喜欢的表达,他一直在思考:什么样的事业值得赌上自己的人生。

思考才是真正重要的核心的工作。

同志式结合比金钱式结合更加强大。同志式结合——意思是要有共同的志向。孙正义做了深刻的反思,现在他终于明白:那就离开他的人,原因就是没有充分地做到志同道合。他们离开我,说明我没有足够的魅力和引力。我需要反省,必须要在反省的基础上打磨志向,让它变得纯粹,把志同道合的人聚集起来。这就是我学到的东西。

道不同,不相为谋。正着说便是如何选人,选那些真正志同道合的人加入,

七,是孙正义对胜负的理解。七的意思是,如果没有七成以上的胜算,就不该发起决战,用数字表达了“胜于易胜”。反过来说,如果败北的可能性超过三成,就不去冒这个风险。三成以下的失败,不会动摇公司的基础,一旦意识到失败的风险超过三成,就马上撤退。

如果胜负各是50%,只有傻瓜才会发起进攻。这样的人不配当领袖。

胜于易胜。七成把握再战。胜率不低于七。

其实,杨致远和我之间,只在一件事上有过意见上的分歧。他说,搜索引擎将来会商品化,他的观点是好的网站和不好的网站最后需要通过人工来筛选,但我说计算机将来会替大脑做筛选的工作,就是现在的谷歌。这是我们之间唯一的分歧。

杨致远说我们不用做高科技公司,做低科技公司就可以。谷歌的崛起有雅虎的功劳,但他们把重心放在了技术上。从雅虎的角度看,这样的结果是恩将仇报。

高科技公司、低科技公司的巨大区别。观点决定未来。非常深刻的故事。

梦想是少男和少女的淡淡期待。志向是决心。孙君,你要记住,光有梦想不行,要有志向。

志存高远。

志向和梦想的差异。志存高远。

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