也是春节前读完的一本书，读最后一部分的时候是在腊月二十六的早班机上，差不多落地的那一刻才读完。正好要去见一个这方面的创始人，及时读完这本书还是很有意义的。癌症的治疗上，各种新的疗法、新的机制层出不穷，有一派是坚信免疫治疗一定是最终的解决方案，要靠人体自身的规律来战胜癌症，而不是其他方式。于是读读这本书，了解下免疫治疗的这段历史就很有必要了。照例做些摘要，即便是免疫治疗，每一种具体方法都是持续改进之后才取得了今天的成果，基本都经历了大众不认可、持续改进、慢慢认可的过程，没有捷径可言。照例做些摘录。
1998年，商界对于单克隆抗体疗法的态度并不乐观。首先，许多行业专家认为，单从经济因素来看，这一新兴领域不切实际。这样的观点是有道理的，因为制造这些大分子药物需要高昂的成本，每剂药可能要花费数百美元（相比之下，许多常规药物只需要几美分）。此外，那些早期的生物技术先驱掌握着关键专利，这意味着收入中有相当一部分（药物售价的1/3）将会被拱手让给竞争对手。为了收支平衡，一些抗体药物公司打算开出一个疗程一万美元的高价，这在当时简直太离谱了。
25年看再来看这段文字，行业专家的观点属于短期有道理，长期却是错的。随着经济发展，1万美元的价格在今天并不难以接受。所以经济社会发展，带来的是生命的提价——可承担医疗费用的提高。
2007年的一篇关于该课题的综述有预见性地提出了一个观点，其中引用了《传道书》的第1章第9节：“已有的事后必再有，已行的事后必再行。日光之下并无新事。”我的收获也很有预见性：表明老年疾病在年轻人中普遍存在的证据已经存在了相当长的时间。
疾病和创新药也是人类认知的一部分，还是服从这个普遍规律的。
许多人可能会惊讶地发现，大多数肿瘤团块是由死细胞和细胞碎片组成的。恶性细胞通常由中心向外生长，内部的细胞会“自然”死亡，因为营养物质或氧气都被附近更有活力的肿瘤细胞抢走了。然而，这种向外生长伴随着一个越来越严格的达尔文式进化过程，这个过程是由DNA突变和对能够在日益恶劣的条件下茁壮成长的细胞所进行的选择驱动的。
实体瘤的问题看来主要还是外层这部分，核心区反而是空的这点还是有些意外。看来突破实体瘤的微环境十分关键，解决外围基本就解决了大部分。
活着并不是我们体内细胞的默认设置。事实上，细胞活着的每一刻都是一个主动的决定，而死亡，或者更准确地说故意自杀，才是心照不宣的常规做法。换句话来说：只有主动避免死亡，生命才会延续。
死亡可以是一种选择。这个角度看自杀，就未必是问题了。
劳斯与邦和埃勒曼的区别在于他成功地分离出了引起肿瘤的病毒，如今这种病原体被称为劳斯肉瘤病毒（简称RSV，致癌的鸡病毒）。
这个冷知识有点意外，病毒与癌症的关系令人害怕。这么看起来covid-19也难说无关了。
“伯内特已经因引入克隆选择和免疫耐受的概念而出名，这两个概念是我们目前对免疫系统认识的基础。这些贡献也为伯内特获得1960年诺贝尔生理学或医学奖铺平了道路。简而言之，伯内特认为免疫系统可以识别和记起微生物产生的分子所发生的微小变化，并利用这种免疫记忆在未来遇到这种病原体时进行防护。这个观点的一种变体是，人体同样有通过产生一种细胞耐受性来减少免疫系统细胞对正常细胞的攻击，从而防止可能致命的自身免疫损伤的手段。后来，这两个观点共同构成了对癌症与免疫系统之间关系的认识。”
七十年前的科学发现。肿瘤细胞的微小变化就能引起免疫系统的重视。
在完成评估胸腺切除效果这项关键研究之后的几年里，米勒主张有两种不同的淋巴细胞，他将其大体上分为T细胞（因其在胸腺中产生）和B细胞（因其在骨髓中产生）。尽管这个想法被证明是正确的。20世纪80年代早期进行的研究表明，裸鼠通过提高其他免疫功能的数量和强度来弥补T细胞的缺失，包括功能类似于微型“吃豆人”的细胞，这种细胞会吞噬肿瘤细胞或者外来病原体。事实上，这些改变降低（而非提高）了老鼠的癌症易感性。裸鼠体内最显著的代偿性变化是一组细胞的增加，它们的名字“自然杀伤细胞”让人感觉像是出自好莱坞的惊悚片。这种细胞的发现过程以及发现它们的那些先驱科学家的人生，也都像是好莱坞的剧本一样。
T细胞、B细胞、NK细胞，强大的免疫体系，也是今天几种免疫疗法的主要作用机制。
“20世纪80年代初，玛蒂尔德开始听到一些传言，说一种奇怪的癌症在曼哈顿集中暴发，而且患者碰巧都是同性恋者。很快，人们就知道这种病是卡波西肉瘤，它极其罕见，但突然间纽约各地都报告了病例。这种癌症就是我们现在所熟知的艾滋病”
艾滋病出现40多年了，最初是被误以为肉瘤的。今天的很多种肉瘤依然是无解状态，溶瘤病毒有机会。
“干扰素疗法对毛细胞白血病这种罕见的B细胞恶性肿瘤疗效显著，几乎所有患者的肿瘤都缩小了。不太引人注目的是，干扰素类药物在治疗其他的血液肿瘤［比如慢性粒细胞白血病（简称CML）］方面显露出成功的希望。事实上，干扰素类药物曾一度被纳入标准的治疗方案，不过它们很快就被效果更好且毒性更小的新药物取代了。”
干扰素原来曾是一线疗法，但确实靶向效果不行，今天已经成为衡量CRS的指标之一了。
“对我们讨论的主题而言很重要的一点是，证明鹿角兔真实存在促成了永久消除某些最致命癌症的可能性。有一点毋庸置疑，那就是疣确实会传染。现代科学已经确认疣与一类特殊的病毒（首先由肖普发现）有关，而且证明这些病毒引起了表皮的损毁。以人类为目标的乳头状瘤病毒至少有170种（尚未被发现的可能是这个数字的两倍），还有能够感染其他物种（当然包括蟾蜍在内）的无数个变种。这种病也叫作“树人综合征”，是罕见的HPV毒株与患者天生的遗传易感性相结合，导致手脚上长出大量的赘生物。[49]组织的生长使得手指和脚趾合并成团状，像长满节瘤的树干一样。目前还没有有效的治疗方法，而且因为感染会不可避免地复发，所以定期手术切除（每次手术可能都需要切除超过12磅[50]重的组织）的效果往往也是暂时的。”
鹿角兔，居然有这个东西，实际是却是HPV引起的肿瘤，可怕。
他与同事伊冯娜·巴尔和伯特·阿冲合作，鉴定了这种病毒，并将其归为与引起疱疹的病原体稍有联系的一种新型病毒。这种病毒最终被命名为爱泼斯坦—巴尔病毒（简称EBV）。年轻的楚尔·豪森对癌症研究的第一项主要贡献就是证明了正常的B淋巴细胞感染EBV足以触发恶性细胞行为。除了伯基特淋巴瘤之外，最终EBV还被证明与另一种B细胞癌——霍奇金淋巴瘤近1/2的病例有关。另一项与地理环境有关的突出成果是，人们发现EBV引起了多种癌症（包括胃癌和鼻咽癌），尤其是在日本、中国和东南亚的人群中。尽管这类病症在西半球和欧洲非常罕见，但EBV和与之相关的疾病在亚洲许多地区都很常见。因此，开发安全有效的EBV疫苗是医学研究人员和公共卫生专业人员的首要任务。由美国国立卫生研究院的研究人员研发的一种备选疫苗尽管尚未获得批准，但已经在近几年引起了相当多的关注。
EB病毒也是主要的致癌因素，目前还没有疫苗。但却是发病率要低不少，相信未来会引起关注。
从1991年发现病毒样颗粒以来，在研发HPV疫苗的竞争中涌现出两位关键选手。马里兰州盖瑟斯堡一家名叫MedImmune的小公司利用病毒样颗粒技术开发了一种疫苗，其中包含与导致生殖器疱疹的病毒（HPV–6）和导致宫颈癌的病毒（HPV–11、HPV–16和HPV–18）有关的主要类型的HPV。这家公司研发的疫苗在动物实验和二期临床试验中都表现出了显著的保护作用，从而证实了疫苗的安全性和有效性。面对为获得FDA许可而要进行的大规模试验，MedImmune公司意识到自己没有进行三期临床研究的资源，于是选择与大型制药公司葛兰素史克合作，以完成产品的研发流程。
HPV-6居然有特殊作用，冷知识，难怪也让男生打。MedImmune这家公司不只疫苗做的好，也是单抗届的大玩家。
“BCG是“Bacillus Calmette-Guerin”（卡尔梅特—介朗杆菌）的缩写，是以发现了结核病致病菌的两位法国科学家的名字命名的。从1908年起，这三位研究者就在胆汁和马铃薯片的混合物中连续培养这种新的细菌，得到了一种毒性比野生菌株弱的结核杆菌变种。这种毒性减弱的BCG变种仍然能够引起相当严重的感染，通过触发高烧和在注射部位留下疤痕等剧烈的免疫应答赋予机体免疫力。不到10年，他就发现了由卡介苗诱导产生的一种能杀死癌细胞的神奇物质，从而推动了这一领域的发展。不恰当地套句路易·巴斯德说过的话，这项突破是机遇与有准备的头脑共同造就的。在1975年的研究中，奥尔德分离出一种由小鼠免疫细胞产生的“因子”，它能以相当有攻击性的方式有选择地杀死癌细胞。这种物质被奥尔德和他的合作伙伴称为肿瘤坏死因子（简称TNF）。
病毒感染、激发免疫，发现了真正起作用的TNF，神奇的效果。
在临床试验中，纯化TNF的效力和危险性被证明比卡介苗要大得多，会引起无法控制的发热和过度的免疫应答。用TNF治疗导致的严重炎症尽管与许多危险的自身免疫病的毒性效应非常相似，但发展的速度更快，危害也更大。所以，研究人员很快就因TNF不会成为人类急需药物的事实失去了信心。
今天的TNF抗体已经成为标准的一线疗法，阿达木单抗雄踞全球药王多年。当年也受困于毒性。所以毒性的问题几乎一定是可解的，疗效则不一定，没有就是没有。发现机制的关键还是发现疗效，毒性是可以持续优化的。
经过论证，他们发现帮助B细胞产生抗体需要带有Ly–1抗原的细胞，而表达Ly–2的细胞则负责直接杀死外来细胞。多年后，最初被确定为Ly–1的分子被重新命名为CD4，而Ly–2则被称为CD8。我们已经看到，由于艾滋病大流行，许多不是科学家的人也已经知道，CD4–T细胞在帮助整个免疫系统正常运转方面起到了关键作用，而且T细胞计数低导致了很多艾滋病患者死亡。CD4细胞也被称为“辅助性T细胞”，而CD8–T细胞则有一个更危险的名字：“杀伤性T细胞”。
CD系列，CD4、CD8，今天的CD8依然是不错的靶点。
这次失败的教训也给纳德勒上了宝贵的一课：在肿瘤不断播散物质的情况下，抗体几乎不可能对癌症产生疗效，因为这些物质会作为诱饵，在抗体接触到肿瘤细胞之前就与前者结合在一起。关键问题是要在肿瘤上面确定一个靶点，这个靶点不能被散播到血液中。后来有证据表明，出色的李·纳德勒已经这样做了。
不能被癌细胞散播的靶点才是有效的靶点，特异性靶点。换言之血液中容易测出来的蛋白，多半就是容易散播的这类了，虽然不能作为治疗靶点，监测疗效是不错的。
尽管找到了另外3个B细胞特异性靶点（现在被称为CD19、CD21和CD22），但B1分子仍然是靶向治疗B细胞癌症的最佳选择。虽然B1抗体的实验室结果非常理想，但更大的挑战是要确定与B1抗体结合的究竟是谁。纳德勒和施洛斯曼的其他合作伙伴为找到B1靶点提供了必要的蛋白质生物化学知识。1983年，由B1抗体识别的蛋白质开始被表征；到了1985年，B1蛋白质被发现，不久后就被重新命名为CD20。
CD19、CD20的源远。CD20最优，CD19次之。但CD20耐药之后，CD19就又成为选项了。
1978年9月18日，一家生物技术公司在冷清的圣迭戈郊区一个叫拉荷亚的地方成立了。这家新公司叫作“Hybritech”——体现了“technology”（技术）与“hybridomas”（杂交瘤细胞）的结合，杂交瘤细胞是一种独特的经过改造的肿瘤细胞，能够产生单克隆抗体。在拉荷亚，以Hybritech为核心形成了一个蓬勃发展的生物技术社区，光是来自Hybritech的创业者就成立了至少40家后继的生物技术组织。Hybritech及其拥有的单克隆抗体技术获得了巨大的成功，1985年9月，在公司成立7年零1天的时候，礼来公司以3亿美元的价格收购了Hybritech，是凯鹏华盈原始投资的1000倍。
KPCB的生物医药投资原来不是从gentech开始，而是这家Hybritech。
1992年12月，IDEC向FDA提交了启动IDEC–C2B8临床试验所需的文件。这项研究于1993年2月开始，是对非霍奇金淋巴瘤患者进行的一次单剂量研究。非霍奇金淋巴瘤是一种B细胞癌症，其恶性细胞表面有大量可作为抗体目标的CD20。在接受单剂量IDEC–C2B8的治疗后，结果非常惊人：15名接受治疗的患者中，有6人显示出肿瘤萎缩的迹象。到1994年10月发表试验结果的时候，一向敏锐、低调而有紧迫感的IDEC已经完成了临床二期试验，从而证实了产品的有效性。这些结果对确定关键的临床三期研究要使用的剂量，从而获得FDA批准上市有很重要的意义。这项关键的临床三期研究已经基本设计完成（通常需要数月或数年的时间），并计划于1995年3月启动。IDEC团队保持着这种不停歇的节奏，在两年内不仅高效地完成了临床三期试验，还提交了FDA所需的全部文件（有成千上万页）。1997年11月，FDA审查了试验结果并批准了这种现在被称为“美罗华®”（利妥昔单抗）的产品。
这么有效的产品还是过了三期才申请NDA，而不是二期申请。
给CD20抗体加上放射性的弹头的确在根除肿瘤方面更有效，而且在治疗B细胞癌症方面展现出明显的优势。然而，给患者施用放射性物质造成了很多不便，因为患者的体液和粪便必须作为放射性废物被收集、记录和储存起来。更麻烦的是，负责开化疗处方或者接受保险公司偿付的不同类别的肿瘤科医生之间完全脱节。具体来说，大多数化疗处方是由癌症专家或者内科的肿瘤医师开的，而放射性药物则需要放射肿瘤科医师的处方。放射肿瘤学主要采用的是X射线和其他放射性设备，抗体疗法实际上超出了这个领域的正常界限。尽管这两种药物在临床上展示出巨大的潜力，在市场上却是失败的。不过，我们还是获得了一条经验，那就是好的抗体产品如果再加点儿“猛料”，可能就会变得很厉害。尽管疗效卓著，但失败的商业前景实际上还是摧毁了放射性标记抗体的未来。
当下热闹的核药，应该要小心了。
考虑到癌症的高发病率，有人猜测癌细胞会主动争取尽可能地远离T细胞（人体内的“治安官”，负责寻找并摧毁癌细胞）。但事实恰恰相反。通常，肿瘤可能几乎是浸泡在T细胞当中，但关键在于这些T细胞要么已经失去了杀死癌细胞的能力，要么只能识别除肿瘤以外的其他东西。
这就是有趣之处，T细胞实际在帮助肿瘤生长，能激活T细胞同时控制毒性就会有巨大的治疗效果出来。
在临床试验中，这种分子的表现也很神奇。事实上，它的效果过于有效。根据设计阶段的构想，MT–103会指派一种免疫细胞（T细胞）去杀死另一种细胞（恶性B细胞）。很多T细胞会被激活，从而产生一种叫作“细胞因子”的副产品，这些分子的作用是帮助提醒身体小心外来的入侵者。这些细胞因子产生的一个影响是使血管松弛，从而导致血液中的免疫细胞进入组织。这些行为解释了为什么伤口会由于过多的细胞和体液而迅速肿胀。在大量的细胞因子放大和加速这一过程的情况下，血压会显著降低，肾脏等关键器官很快会缺氧，本质上相当于从内部使患者窒息。更糟糕的是，MT-103的靶点是另一种淋巴细胞，而这种淋巴细胞在被杀死的过程中也会释放自己的细胞因子。因此，我们预测并且发现，MT–103治疗会迅速加重细胞因子引起的症状，其严重程度将仅次于最严重的流感病毒感染。“事实上，如果不加以调节，MT–103可能会引发比癌症本身更加致命的细胞因子风暴。最终，MT–103项目获得了FDA的批准，并作为博纳吐单抗（商品名称：Blincyto®）进行销售。然而，这款产品的供应商最终变成了MedImmune的竞争对手安进公司。导致这一变故的原因很复杂，我至今对此感到困惑，不过MedImmune之所以选择放弃MT–103，是因为担心这种药物在给药时将需要一个“背包”。“背包”是一个贬义词，指的是又长又慢的给药过程，将需要患者在长达两周的时间里随身携带静脉注射管。尽管这种装置已经很成熟并且被用于治疗其他疾病，但MedImmune的营销团队希望实现单次注射，还说患者会因为要在半个月的时间里拖着一个“背包”到处走而犹豫。从事临床研究的同事和我提出的一个反驳理由是，这个装置的尺寸实际上更像是一个“腰包”，如果备选选项只剩下死亡，那么患者会欣然接受这个“腰包”带来的暂时不便。
贝林妥的故事。疗效是第一位的，毒性是第二位的，很高兴看到二代的低毒性产品进展不错。
围绕普列威争议出现的混乱局面，丹瑞公司的高管显然要承担一部分责任。他们之所以决定把前列腺癌作为目标，是因为市场机会很大，但他们没有意识到这种病实际上是不同疾病构成的大量子集。前列腺癌不是一种单一疾病的说法就比较容易站得住脚，而且说每个人的病与其他所有人的病都不相同也是有道理的。虽然这适用于很多癌症，但对于前列腺癌来说尤其如此，因为这种病往往是多病灶的，也就是患者的一个前列腺内通常有多个独立的恶性肿瘤。这样的情况极大地增加了判断一种特定疗法是否有效的难度，因为如果一个患者同时有三种不同的恶性肿瘤，而且清除了两个，那他最终可能会死于第三种恶性肿瘤。更糟糕的是，正如本书中反复强调的那样，前列腺癌往往发展得非常缓慢，这也会破坏意在尽可能快速有效地得到答案的临床试验。”
对疾病的理解不足，错误的适应症会导致失败。多病灶癌症的获益和机制都不好说。
这次微调起到了预期的效果，从最终产品阿基仑赛在临床试验中非凡的疗效就可以看出这一点。早期研究显示，接受治疗患者的总缓解率（一个体现药物缩小肿瘤能力的临床叙词）达到了82%，而且要知道所有参与试验的患者之前接受的治疗都失败了。[29]换句话说，在这群原本被认为已经没有希望、在先前的治疗中病情没有任何好转的患者中，有4/5的人的肿瘤都奇迹般地缩小了。由于潜力突出，风筝制药公司于2017年11月被吉利德科技公司以将近120亿美元的价格收购。这次收购恰好发生在FDA批准阿基仑赛的一个月后。
到这个时候，人们已经非常确定T细胞活化需要T细胞受体和第二信号的协同刺激。这个第二信号通常包含一种或多种所谓的协同刺激分子，比如CD28、CTLA–4和4–1–BB（也叫CD137）。在用了5分钟的时间将细胞输入每位患者体内后，所有人都屏住了呼吸。一连几天都没有出现任何明显的变化。大约两周后，患者们开始出现寒战、恶心和发烧的症状。这或许是一个相当不好的征兆，有可能表明免疫系统崩溃（由癌症或者治疗导致）引发了严重的感染。为了检验这种可能性，波特又抽取了患者的血液进行分析，寻找感染的迹象。结果，波特发现了很多经过改造的T细胞，这说明免疫系统正在反击。在接下来的几周里，改造后的T细胞的数量增加了至少1000倍，并且开始杀灭B细胞。后来据临床医师估计，每位患者身上都有超过两磅的肿瘤细胞被清除。事实上，诺华公司用于治疗B细胞癌症的CAR–T产品在2017年8月30日就获得了FDA的批准，比10月18日才获批的风筝制药的CAR–T产品大约早了6周。除了这两种针对B细胞癌症的CAR–T药物之外，朱诺公司也加入了研究CAR–T的行列。
CAR-T的突出表现很好证明了免疫治疗机制的有效性，相信未来能用其他方式解决。
施赖伯对科学的最大贡献是证明了这些变化并不是凭空发生，而是和肿瘤与免疫系统间的相互作用在同一时间发生的变化密切相关。施赖伯用了“三个E”来总结这些不断变化的相互作用。第一个“E”指的是恶性细胞被选择性地视为异物，然后被免疫系统细胞“eliminate”（清除）。这个观点非常符合奥尔德最初的免疫监视概念。施赖伯在此基础上又提出了“新生抗原”（neo-antigen）的概念，也就是癌症的突变特征会产生一系列将“自体”与“病体”区分开来的细微差别，并让免疫系统能够认清这些差别。显然，他们的观点是不完备的，因为这与社会上癌症流行的事实不符（不妨想想前列腺癌活检的结果，几乎我们所有人都有癌细胞）。奥尔德和施赖伯将这种合理的批评纳入他们的新理论中，提出了第二个“E”，在这里它代表“equilibrium”（平衡），反映出癌症绝不是一种静态的疾病。最初使得恶性肿瘤出现的突变是持续存在的。最后，那种不断变化的状态很像是打地鼠游戏，在这个过程中，肿瘤的突变率随免疫系统进行着双向的动态变化。突变率高意味着肿瘤正在不断尝试，为的是找到可以让癌细胞不被免疫细胞杀死的突变。虽然大部分的改变都是徒劳的，肿瘤却在同时利用它与免疫系统细胞间的相互作用来分泌因子——其中就包括像转化生长因子β这样的分子，以增加调节性T细胞的数量。最终，突变和对宿主防御途径的破坏会共同导致免疫系统几乎看不到肿瘤。这个时候，代表“escape”（逃逸）的第三个“E”就开始了。逃逸是某个已经让免疫系统失效的局部肿瘤变得能够向全身扩散的过程。此时，随着转移性细胞迁移到全身的器官（如肺、肝或脑）并破坏其功能，这种病就从一个局部的问题变成了影响全身的杀手。
肿瘤的三部曲：清除、平衡、逃逸。也是人类免疫系统和肿瘤的长期相互作用。一定程度上看，肿瘤和免疫系统的问题是伴生的。