买了快一年了。直到今年春节期间去广元的航班上才读完的一本关于新药发现的书，作者是药物研发人员出身，写起相关来穿插了不少有趣的故事，做些摘录。
20世纪90年代中期，Ciba-Geigy公司计算了全宇宙可能成为药物的化合物数量：3*10^62，这是个非常巨大的数字。如果每秒能验证1000种化合物，直到太阳的能量全部燃烧完，所验证的也只是冰山一角。
完全一个个试错的笨办法看似完备，但几乎完全忽视了人的主观能动性，很多情况下是不经济的。有点类似为了中大奖，需要把全部彩票买光的策略，期望收益肯定是负的。但有时候我们会被这种看似完备的美感或者说把控感所欺骗，毕竟人类不是上帝，没有纯试错的意义。
在已知的30万种植物中，只有5%是可食用的。世界上75%的食物来自于12种植物和5种动物。
这几个数字是常识，却从未想到过。人类社会一定程度上是充满了偶然的，包括食物本身。中药可能也类似，几百种看似很多，但庞大的植物资源库来说，都是沧海一粟。
回顾美国制药史的初创历程，今天很多美国制药公司i对于高风险、低回报的项目是十分不友好的。乙醚是炼金术盛行时代一位医生兼植物学家发现的，用于治疗咳嗽；3个世纪后的19世纪初期，乙醚被胡乱的用于治疗各种疾病，而且绝大部份是无效的；再接着是一位牙医决定使用乙醚用于无痛拔牙，从而将充满惨叫的手术室变成安静的场所。乙醚彻底变革了手术的进程，但如果乙醚的生产十分简单，制药业就不会因为乙醚而发生变革。正因为乙醚的标准化生产需要复杂的生产技术，制药公司才从小作坊变成了大工厂。
这段历史非常有趣，乙醚从发现，到期革命性疗法的出现用了300年；即便用于麻醉，其工业化也花了好长时间，直接催生了现代医药工业。
1947年出现了第一份青霉素耐药的报告，此时距离青霉素的大规模生产才过去了四年时间，而青霉素并不是唯一一种由于病原体产生耐药性而失效的药。对另一种抗生素四环素的耐药性出现在其问世的10年后，庆大霉素用了12年，红霉素用了15年，万古霉素用了16年。最初科学家非常困惑，搞不清楚为什么一种接一种药物失效，很快科学家就意识到是因为病原体产生了进化。
病原体进化，无论是细菌、真菌还是病毒都是大自然属性。这也是抗生素、抗病毒药物的难点。
哈里斯是牛津大学的讲座教授，也是一位药学顾问，拥有非常光鲜的简历。他仔细查看了基因泰克的生产方式，并做了如下分析：蛋白质是三维分子，蛋白质结构的精确构象对于使用蛋白质的生理活动来说极为重要。组成蛋白质的不同氨基酸分子能够形成多种不同结构，，但人体只能识别、使用特定的结构。到目前为止，哈里斯的分析都是争取的，接着他做出了一个错误的判断。他坚称，讲人体胰岛素基因植入细菌细胞后，细菌产生的胰岛素分子的三维结构和人体细胞产生的三维结构不同，而蛋白质分子的结构是没办法人为改变的，因此基因泰克永远不可能生产出真正的胰岛素，他建议施贵宝拒绝这个合作。
正确的分析、错误的结论的典范。这个意义上说，追求大概率在药物领域很大程度是没用的，大概率有用在药物上本来就很难。
G22355看似将被扫进历史的垃圾桶，但一位嘉基公司的股东的妻子在得抑郁症后，被推荐使用，服用后居然康复了。嘉基公司从1958年开始销售G22355，药名为丙咪嗪。后来这个药物成为几十个抗抑郁药物的原型，即便今天，每种抗抑郁药物的原理都和丙咪嗪类似，即对神经递质5-羟色胺产生作用，大名鼎鼎的百忧解也是丙咪嗪的变体。但直到今天，我们依然不知道这个药物是如何产生作用的，为什么能够缓解抑郁？以及为什么两种化学结构极为相似的药物能够治疗两种完全不同的精神类疾病。
丙咪嗪以及整个精神疾病领域的机理还有待进化。
高居不下的研发成本让制药公司不愿意研发能够治愈某项疾病的药物，为什么呢？因为一旦某种药物能够彻底治愈疾病，病人就不会反复购买，就会导致该药物的利润空间非常有限。比如抗生素的利润空间就非常有限，病人服用一个疗程就能痊愈，医生也不愿意给病人开新研发的抗生素。疫苗的情况就更糟糕了，因为理论上讲，一次疫苗注射就可以获得终身免疫。而疫苗的生产门槛并不高，通常还是种公共药物，有政府的参与，利润空间就更小了。抗真菌类的药物研发情况和抗生素差不多，而且被真菌感染的人数还要远远小于被细菌感染的人数。达菲之类的抗病毒药物和其他治疗传染病的药物类似，利润空间也不大，只有治疗艾滋病的药物是个例外，因为病人需要同时服用多种抗病毒药物，而且是终身服用。
非常好的观察。今天的抗生素、抗病毒药物、疫苗领域确实不是大药厂的主流追求。但事情也都在发生变化，流感疫苗需要每年一次，带状疱疹等新型疫苗不好产生终身免疫的反而肯能是好机会。抗生素和抗真菌药物就算了。