一本讲药物发现的蛮不错的书，翻译的有点糟糕，但还是可以学到很多。这几年开始做药物领域的投资，读了不少书，这本算是很有收获的了。按惯例，做些摘要。
美国药品市场的23%或250亿美元是被神经或精神疾病所占有。除非你在神经和精神病领域有产品及研发项目，否则就总销售额来看，你就不是一家大药企。在这个市场内存在的主要症状有严重抑郁障碍(MDD)、阿尔茨海默氏症(AD)、精神分裂症和焦虑症，每种药物的年销量可以超过10亿美元。令医药公司感兴趣的一些神经和精神疾病包括：躁郁症、帕金森氏病(PD)、多发性硬化症(MS)、癫痫、睡眠障碍、中风和外伤性脑损伤(TBI)。
精神类疾病是人类的主要问题，也是医药产业面向未来的重点需求了。
我们需要新的、疾病特异的和经过验证的靶点。肿瘤领域之所以它有那么多的靶点，是因为有很多的基础研究。每年大约有107亿美元用于肿瘤的基础研究，其中美国国立癌症研究所开支55化，大药企花费40亿以及生物技术公司用去12亿。肿瘤可能是唯一一个制药公司的开支不超过公共开支的研究领域。治愈或治疗肿瘤的真正障碍是它被分成了很多很多小的适应症，也就是说，存在许多组织或细胞特异的肿瘤类型。一些对乳腺癌有效的药物对脊髓肿瘤或小细胞性肺癌则无效。这使得这些特异性很高靶点的商业价值十分有限。
肿瘤不是大适应症，问题反而是分的太细太多导致适应症很小。
对生物技术公司而言，一种有2亿美元市场的适应症就是一件好买卖，但对大药企来说，如果药物不能对所中意的10亿美元市场之适应症产生疗效，那么中止研究依然是明智之举。
潜在市场规模不只影响未来收入，还会影响合作动力、出售可能，需要小心。
如果制药界存在一种企业化的不适症状，那可能就是它们公司更被在竞争中胜出所吸引。这导致的结果就是20家大公司中只有2家生产皮肤科药物、3家制造抗生素、2家生产疫苗。自然地，不论皮肤科还是抗生素，它们所在的治疗领域不可能会像心血管或中枢神经系统药物那样挣钱，但Allergan公司因专事皮肤科和眼科药物也以生存。这说明一些治疗领域被严重忽视，这给小公司提供了机会。
小领域也可以有大公司，艾尔建也长成了巨头。寻找新领域。
那么靶标和临床候选化合物的真正价值是什么呢？应该同时兼顾它的成本和预期收益。
说到成功的产品开发，生物技术公司几乎都是外行，这也许是它们总是有这么多财务困难的原因。当生物技术公司通过首次公开发行(IPO)股票募集到大量资金之时也是真正明白它们的这些只是小钱之刻，因为想要加入大药企的行列，你得每年在研发上至少花费20亿美元。高管们发誓会更有效率地行事，但用相同的大脑和数据库能多出几倍的效率来呢?他们是没有机会并超出风险了吗?当然是的。这不是因为没有足够的空间来制造一个有利润的新药，而是由于没有每年50亿美元或更多的销售额水支撑，要成为一家具有自主研发和营销能力的全球性公司是很难的。
钱是大事。IPO都只能解决一部分，big Pharm之路任重道远，乖乖的做小的biotech也挺好。反过来看，在大公司搞过成功研发，知道花多少钱的团队是十分稀缺和有价值的。
什么样的产出才能使一个小或中等规模的制药公司每年能保持50亿美元的收入-—从销售额上可以将其排在制药公司名录的第15~20位呢?这需要每年平均有一到两个重要的新化学实体(NCE)上市。支撑这种产出并以10%~20%的预期成功率来算，这就需要每年研发出15~20个临味候选药物。为了有这种产出，每年必须在大约300个以4年为周期的新药发现课题中完成40~80项旨在优化先导物的临床前研究。
大公司持续收购的动力之源。
无论一-家医药公司是在寻找新的靶标，抑或是开展化学创新，或像它应该做的那样一一两者都有，它将花费整个研发(R&D)经费的8%~15%用于临床前研究。其余的85%~92%将用于临床试验和市场开拓。对于每个新化学实体(NCE)，从发现、开发到上市，临床前研究每年需要大约40名生物学家和40名药化学家，以每个全职员工(FTE)每年25万美元开支计算，至少需要花费2千~4千万美元。
海外2-4千万美元，国内2-4千万人民币确实不贵了。
我们很惊讶地发现全世界的疫苗生产商极少，并且在过去的20年里，一些最好和具有重要历史影响的著名疫苗生产商都倒闭了。为什么呢?因为没有太多的利润空间。“去卖疫苗是个高风险低利润的活”。问题的很大一部分是基于这一事实：许多需要疫苗研发的疾病只存在于发展中国家。一种新的结核病疫苗或任何艾滋病疫苗在发达和发展中国家都会受欢迎的，但迫切需要的疟疾疫苗只是为发展中国家开发的。
疫苗不是好生意，这是历史的经验。当然也有新机会，rsv、vzv等等。
临床试验所花费的时间是不同的：抗生素为14天；治疗阿尔茨海默氏症的药物至少需要24个月；而治疗骨质琉松症的药物则会耗去36~48个月。试验的规模取决于试图显示的改善和该病的自然进展速率。对于一些罕见的肿瘤试验可能只需要30~40位病人；中风或败血症为60~200名患者；但遇到心血管药物或肥胖症，试验就要招募2000~10000位病人才能对药效有所认识。作为提醒，这些临床试验的关键是“有足够数量经过明确诊断并能参加试验的患者吗?日的是要从统计学上显示药物的有效性，并且试验不会遥遥无期”。因为募集率较低，许多试验要花费很长时间才能完成。一个90天的药物试验却耗时18个月才做完所有入选的病人，这不足为奇;每个病人也许需要90天，但是当选定的中心达到要求的人数时，一年半已经过去了。
临床实验的关键变量：药物类别、适应症、招募效率。临床不是个简单事。
大型药企相对于生物技术公司而言最重要的一个优势就是其拥有临床开发的专长。这种能力远比临床前研究专长更难获得。这个世界上有几个人开发出了新的抗精神病药物？临床研究组织或许可以帮助生物技术公司，但经验表明它们至多也只会严格按照你们内部专家的意见把工作做好。同样的CRO在为辉瑞组织相同的试验可能会比其为生物技术公司做得要好。在入选哪些病人和使用什么样的临床中心方面大公司的要求更为挑剔。从纸面上来看，为大小公司做的试验都是一样的，其实不然，如同假设所有公立学校都是相同的那样。
临床优势不只是CRO，还在于你本身有多懂。这个事上大公司完胜biotech。
靶标的确定需要真正的生物学创新。发现一个有趣的新基因产物:一个新蛋白或编码蛋白的转录子，并把它和某一生理或病理状态联系起来确实是有益的。虽然它或许只是药物研发中很小的一部分，但现在它却是整个过程的精髓。这之后药物上市的道路是漫长(12~14年)和艰巨的，显然是因为药物研发是在FDA或其欧洲和国际同类机构严格监管下最规范的人类活动。但这也不是如此的规范和格式化以至于任何人都可以一试的。此乃小公司常犯的最大的错误之一。学术型科学家在实验室或者在生物技术公司里获得一项重大发现时，他们要么是想开办自己的公司，要么到处向别人兜售他们的想法。他们经常认为这是如此有价值的发现以至于他们期望一个高的价位并企图要卖给出价最高者。但是他们应该明白其发现也许不值他们认为的那么多钱，应该试图把它“送给”一家曾经开发过相同适应症药物的公司，即使后者的出价远低于其竞争对手。这不仅因为100%的一半远胜于零的100%，而且因为不管一个公司如何庞大，如果以前没有进入过那个治疗领域，那么十有八九会把事情搞得一团糟。药物和制药公司的市场到底是什么呢?这一方面取决于患有该疾病并有足够的健康保险而且被确诊的病人人数，另一方面，在美国要看是由90000名全科医生、140000位个内科医师、4300名内分泌学家，或18000位神经科医师中的哪一类医生来实施治疗.
从靶点到药物，路漫漫啊。
新药将如何取得更好的疗效?它又如何更容易地给药?新的作用机制本身及科学并不能打动他们。因为医生和病人并不是来购买新作用机制的，他们所期待的是改进的治疗、更好的功效、少和不太严重的副作用，以及更方便的给药方式。
机制创新不重要，重要的还是创新带来极其明显的改善效果。
第一个AD疫苗的临床试验在出现三人死亡后，于2002年3月28日停止了。对这项药物开发具有讽刺意味的是，对这些试验受害者的尸解显示疫苗是有效的，即产生了所指望的抗体，它们确实到达了脑中形成毒性B-淀粉样蛋白的部位，并出现在体现受AD折磨大脑所如此特有的尸解病理学特征的淀粉样斑块上。简单地说，看上去一切都很好。
意外也不意外的历史。治疗AD的疫苗倒是个不错的思路，但这个水估计也只有大公司可能能走出来了。
头等重要的事是理解什么是FDA眼中成功的临床试验。
来自顶级医药公司的合并数据说明，失败是行业性的，没有哪家公司明显地比另一家做得更好。由于不同的原因，不同适应证失败率是不同的，但研究相同适应证公司之间的失败率是相同的。
适应症视角的数据，失败是行业性的。
理想情况下，作为一位新药开发者、医生或病人，你会希望患者服用的药物在真靶点和与其他作用位点之间有100倍或500倍的治疗窗又。要记住的是，决定对一大人群的剂量时，要考虑到药物代谢速度的个体差异可能高达10倍。对某些病人来说，一个仅为10倍的治疗窗又等于没有窗口。然而，以往的药物中大约有90%的治疗窗又小于10至20倍。
个体之间的代谢速率可能相差10倍，所以医生经常会调整剂量。这是一个很显著的问题，许多试验药物的失败或是因为剂量太低而无法显效，或是由于剂量过高布受制于毒副作用。化学家们对此并不陌生。
100x窗口有意义，10x没有意义。
三件要事:美国市场，美国市场，还是美国市场。如今，62%的全球药物销售是在美国。但有多少人知道欧洲市场上有超过800种作用强、疗效好的药物，还没有在美国注册?而且它们永远不会去注册。因为到如今专利寿命是如此短暂，FDA的动作又是这么缓慢，以至于它们失去了注册的机会。每个公司都明白，除非跨国药企的美国市场部宣布：“此药将在美国上市”，否则甚至连制造它的实际理由都没有。
美国市场的重要性，这其实是最重要的商业常识。
哪一项最重要?它是:“如果不知道如何针对你的候选化合物开展临床试验，就等于你没有候选化合物。”如果你参与了药物发现，不管是作为顾问还是因为你自己经营着一家公司，你应该坚持让研发团队向你说明他们准备怎样在临床上测试他们的化合物。如果他们没有头绪，公司就没有新药。永远也不会有，想都别想!如果等化合物准备好了才请人来决定怎样设计和实施临床试验，常常导致昂贵和失败的试验。
没有走一步说一步的事情，要开始就知道，没有适应症就没有药物。
针对已知靶点的“追随型”和“仿制型〞药物的成功率显然更高。极端的例子甚至是公司自己，找到了一个临床有效的分子，公司就试图开发一个更好的。产业界只拥有少数，并且经常失败的“开拓者”。对于靶点类型就更为集中了，数据显示，成功药物所涉及的靶点按降序排列为：G蛋白偶联受体(GPCRS)、酶、离子通道、核受体及其他。
仿制和追随还是常态。
无畏的分子生物学家们成立了许多生物技术公司，他们会告诉你，一旦发现某基因的转录或编码产物在人体内或疾病模型上有特异表达，并且在疾病发生时检测到了这一基因产物水平或活性的变化，它就是一个很好及可信的药物靶点。事实其实介于这两种观点之间，当医药公司对不能超越像胰岛素这样的生理学意义上的靶点之说教感到厌倦时，它们就会拥抱分子生物学家的观点。但在这种“纯分子生物学”的靶点上吃过几次亏以后，它们又会回心转意。摇摆之间，有些公司成功了，有些则破产了。
哈哈，真是这样。
医药公司需要在临床前研究和开发中投入大约2000万美元来制备一个足够安全、可以用于足量人群进行试验的化合物以期发现哪些药理作用是关键的。40%的人类临床试验属于原理验证试验，制药公司投入2000- 4000万美元仅仅为了知道他们是否踏上正途。生物技术公司则不用考虑这一点，因为它们只专注于它们的分子。大型医药公司通常知道它们正在测试的某个分子或化合物不会成为上市药物，但在人体试验中所显示的足够疗效和高选择性却可以告诉它们该化合物所涉及的机理和靶点值得追踪。
做同样的事，但目标不同。大公司能付得起成本，更愿意投入科学探索。
要保证无交叉反应，最可靠的方法是使它不会被最普通的药物代谢酶——混合功能氧化酶(细胞色素P4503A4)所代谢。为什么这一点很重要?因为1998—2002年间撤回的每一个药物都是通过该酶代谢的，其中有七种每年的总销售额达110亿美元，它们的失败是由于与现在市场上70%的药物有生物学上的竞争作用。
药物失败的另一个更加严重的原因是与其他药物之间的相互作用，包括其他的处方药、非处方药或者甚至是相当不易监管的草药方剂。在试验阶段，这种情况也许可以控制。我们可在试验时不接受或排除那些正在服用其他药的病人。但是，一旦药物上市，可以服用它的人数会急剧上升，到那时，虽然医药公司对该药仍具有法律责任，但它已经失去选择服药对象的控制力了。药物相互作用是撤回己经批准、上市及成功赢利药物的一个最为常见的原因。
代谢问题。
临床候选化合物最好拥有所有以下特征：（1）在临床己验证的靶点上起作用；（2）在相关动物模型上有效；（3）给药窗口100x以上，无遗传毒性、无急性和慢性毒性；（4）剂量和剂型具有良好的药代动力学特征；（5）无药物交叉反应，且最好不被细胞色素P4503A4所代谢；（6）原料易于获得，合成成本合理低廉；（7）有一个合适的“后备”化合物；（8）成为全科医生而非专科医生的处方备选；（9）有竞爭优势，最好是同类药中的第一个，并进入FDA的快速审查；（10）直接竞爭最小（针对同一靶点的药物少）；（11）间接竞争最小（具有同一效果的药物少）；（12）专利保护严街，寿命期长；
这十二点应该是未来的药物投资报告上要一一分析的。
拥有特殊技能的药物化学家是药物发现过程的关键组成。最好的药物化学家有很多受训于相对少数的几个导师和来自于更少数几个的实验室，如苏黎世的瑞士联邦工学院(ETH)、牛津大学、哥伦比亚大学、纽约的斯隆-凯德琳(Sloan-Kettering)研究中心、哈佛大学和匹兹堡大学。医药产业的经济活动规模巨大，而训练药物化学家的学校却屈指可数。相反地，每所设立了理工科和化学系的大学都能培养有机合成化学家。
业内的药物化学家年复一年地围绕基本化学骨架(Scaffold)做着相对较小的改动，临床候选药物及其后备化合物常常都出自同一骨架类型。为了得到根本上全新的骨架，人们曾经极大的依赖于天然产物。20世纪初发现的8~10种骨架频频使用，并代表了所有主要药企的“历史”化合物库中大部分化合物的基本结构(Box11.1)。
公司最宝贵的资源之一就是药物化学家。他们始终是每一项临床前研究的关键点和瓶颈，这只在少数的生物制品、治疗性抗体及重组蛋白药物的开发中是例外。现实中的证据就是，公司合并后最安全的岗位就是药物化学家。从事临床前研究的生物学家对决策的影响最小。
找到关键人：药物化学家。
经过所有临床前阶段的努力，候选化合物和靶点必须在人体内进行验证。医药公司向FDA申请一个新药试验(IND)许可，以便在“人体内”开展研究。每个候选化合物都必须经体内实验进行“原理验证(PoP)”。在过去的5年间大型医药公司的临床试验有30%以上是原理验证性质的。医药公司需要在人体内原理验证实验上花费1000万~3000万美元，通常是“并不完美”但安全无害、显然不会成药的化合物。
小心这个坑，原理验证后不推进是大公司的特权，biotech公司会死人的。
现代药物的发现是“基于靶点”的。没有什么研究计划会比作为起始的蛋白靶点来得更好。研究者需要发现、描述并详细鉴定一个分子靶点的特征，为它寻找特异性、选择及亲和性尽可能高的配体。这一配体就成为临床候选化合物——“临床前研究的果实”，將用于“人体内”试验。所有这些可以最初在一个体外(in vitro)进行研究：其后才考察化合物在动物体内(in vivo)的有效性。这与以往药物的开发过程有很大的不同。过去的候选化合物是直接通过动物(即在动物模型上)实验发现的。
从靶点到细胞、动物发现药物的现代模式。
学术界以科学为纲：当推荐或赞扬某人是说句“这是好科学”就足够了。研究项目聚焦于一个问题，科学家负责其实施，动机是发现不同现象的可能解释或生物学机理。在学术环境中，研究者倾向于成为某个基因或其产物的专家，无论是某种酶、受体或蛋白。这种特定的研究对象也许在某种疾病中起着关键作用。若不是这样，产业界对这种分子和相关的科学家，就不会有多少兴趣了。但在学术界，它仍可能成为一种“著名的”蛋白：也许因为它的结构具有独特的复杂性，或者因为它迅速降解等：它的性质越极端、神秘，它对科学生涯和科学家本人越有神益。学术界和产业界的科学家在选择课题时表现出很大的区别。产业界归根结底是利益驱动，并以市场为导向的。
产业和学术的巨大区别，寻找利益、发现利益还是学术机会。
自从默克的Roy Vagelos退休以后，大医药公司都是由经济背景的人来管理，没有一家是科学家掌舵。WHO列出了489种需要关注的疾病，哪些会被优先考虑呢? 优先考虑的顺序是非常明晰的，影响公司内部选择临床候选药物先后排序的主要因素有：（1）市场：适应症、公司产品链、近期FDA(对同类药)的批准情况、药品标示考量和非专利药竞争。（2）公司内部经济状况：与具有同样替在经济回报的竞争性试验相比，完成这项临床研究所需的开支、时间和精力、生产能力、产品成本和知识产权情况。（3）科学、技术及法律问题：临床候选药物的质量和成为安全有效药物的可能性。药事管理和市场营销部门，然后是临床医生总是能够否决科学考量——他们负责拍板。
医药行业正在提高治疗指数即疗效与副作用之比值。这对生物制品来说是很容易。
选适应症的考虑。
社会对一个有效治疗流感的药物会估值多少呢？医药公司对在此期望甚高且投入甚大。事实上，2001年有两家公司推出了2个抗病毒能力优异的竞争性药物，一个是达菲，另一个是瑞乐沙(Relenza’”)。那么，你认为它们上市以后有多少患者使用了呢? 你可能会认为至少有100万，或者认为有1000多万，但事实上恐怕到现在也只有不到100万的患者使用过。它们确实是“完美”的药物，效果好而且安全，分别由葛兰素史克及罗氏公司销售。这两家企业确实知道自己在做什么，但都忽略了一件简单的事情，即必须在症状出现发病前6~12个小时内服用药。如果你不是一个正在上班的药剂师，你是没有办法那么快地得到药物的。
使用场景，用药时间很关键。用药时间要求很高的，实际做不到就等于没用。
市场亮争是终止药物临床研究一个非常有力的商业性理由。过去医药公司总是希望针对某一第一个开发出新药。但是现在，这种观点己经不再被推崇，尤其是当人们发现在大多数情况下第二或第三个同类药物比第一个更能赚钱的时候。
第一个依然十分重要。